1933年6月12日舉行地鎮祭(開工破土典禮),落成於1933年12月25日的原臺灣總督府臺南高等工業學校本館,創建之初即作為本校行政大樓(本館)使用。建築外觀原為中央二層、兩翼一層之一字型建築,與今日所見建築外觀略有差異。就平面格局與日治初期、中期(1895年至1926年)由官方主導之大型公共建築相較,未於室內空間外側設置半戶外走廊以遮陰,僅於建築物內單側設置通廊,此與同時期興建的臺北帝國大學文政學部研究室(1928年完工)、文政學部校舍(1929年完工)、臺北高等學校本館(1928年完工)等學校建築具有相同特徵。空間使用上,本館一樓除中央間為樓梯、接待室及電話總機室外,東側主要為教室及教師室(原圖上寫作「教官室」),西側則為行政部門;東西兩側盡端各配置了一間廁所。二樓由中央樓梯分為兩側,其空間使用分別為西側的會議室和其附屬空間,以及東側的校長室和其旁的臺灣產業資料室。
立面造型上,中央以正面二層樓高起之山牆,強調出入口意象;山牆上方有牛眼窗,下方左右兩側為半圓高窗與上下推窗,中央則有雙開門可通至門廊上方露台。屋頂簷板為木質材料,左右各有雕飾。除了南面中央部位之外,整體立面均以簡單明暢的線條與成對的窗戶創造連續之韻律感(除了北側西側配合室內宿直室、小使室及浴室空間配置作了不同形式的開口外),另於南面兩翼外廊上則有拱形門洞,正對著本館背後理化學實驗室兩翼外廊以互相連結。
就窗戶造型上,呈兩組一對配置,均為均為一致的矩形高窗及上下推窗,於北側矩型高窗及上下推窗額外設置水平遮陽板。牆面色澤除了牆基為土黃色洗石子外,於屋身張貼紅褐色的十三溝面磚,利用面磚溝紋所形成的陰影使得壁面的光澤減少,形成較暗沉穩重的色調,凸顯出莊重的氣氛。
十三溝面磚日文原文稱為「筋面タイル」,標準尺寸約為110mm*60mm,筋紋平行於短向,於1928年至1934年間亦廣泛被用於臺灣的公共建築中,除了本校原臺南高等工業學校古蹟群外,於如台灣大學校園建築群(1928-1931)、原台中州立圖書館(1929)、台北郵局(1930)等亦皆可看到十三溝面磚之身影(堀込憲二:2005)。除了標準尺寸之十三溝面磚外,於本館所見十三溝面磚於轉角部位則以L型互接,使轉角處呈圓弧狀;另於窗框下緣斜面收邊處,則與光滑面磚搭配,並特別燒製特殊樣式為轉角120度,貼於邊緣線腳。而在一樓及二樓窗戶上緣,則以垂直方式拼貼橫列,創造立面上水平分割的效果。與今日一般建築工程因成本考量而不採用L型等特殊樣式磁磚有很大的差異。
構造系統上,牆體部分於創建之初即採用鋼筋混凝土加強磚造,樓板部分則為鋼筋混凝土造,屋頂為鋼屋架,皆為當時官方建築常見之構法。鋼屋架上之桁條為木構造,由現況調查判斷相關木頭應浸過類似雜酚油之類的防腐防蟲藥劑。屋面版亦為木造,由留存於屋面板上的記號,可得知相關板材乃由位於嘉義市的長春木材合名會社供應。屋頂形式為四坡斜屋頂,上覆水泥瓦。屋頂上計設有四座通風塔,藉以排除室內熱氣。本校同時期的建築均有類似作法。
室內裝修因空間機能不同,裝修的材料也不一樣。在二層校長室、會議室及一層教室等較重要的空間,天花使用為木格架和甘蔗渣所壓製的天花,中間為甘蔗渣製版,其他次要空間則用棹緣板天花或塗漆;牆面則大部分塗色漆。而在校長室、會議室之四周牆面可見特別添作木作飾面。
戰後,原臺灣總督府臺南高等工業學校本館持續作為本校行政大樓使用。位於建築物前方的心形水池則於1961年增設噴水設施。
建築物經過1977年加建後,失去原本中央部分高起之建築特徵。但增建當時仍欲盡量維持建築物原有風格,於外牆貼附色彩、形式與原有十三溝面磚相近的面磚,唯今日於建築物中仍可輕易辨識新舊建築物間之差異。其中於增建部份,除北側開窗未設置遮陽板外,立面使用複製的十三溝面磚,除色調較淺外,在面磚山筋處亦與舊者不同,舊者之山筋呈半圓狀,但新作者為三角狀。在新作者在窗框下緣以及轉角等收邊處,均不如創建時期如此講究。此外,屋頂鋼屋架構造,桁條等,在新舊之間亦可見到構造上之差異。
1985年8月,校務會議曾討論將本建築拆除,作為新建新的行政大樓,以及大學路「窮理致知」牌樓遷建之所。但在1987年10月的行政會議上即決議保留本建築,以作為見證創校歷史的重要建築物之一。
基於本建築作為本校日治時期行政大樓(本館),又位於創校時期校區建築的最前方,1992年數學系離開本建築物,搬遷到現址後,遂將本建築二樓作為校史館及校友聯絡中心,一樓則作為K書中心使用。
爾後,逐漸增加本建築物作為展示本校特色之機能,建築本體並於1999年由臺南市政府指定為市定古蹟。1999年本校獲得許伯夷先生捐贈文物後,則成為今日成立博物館之重要推手。該批文物經本校各領域教授研究後,於2005年高強校長任內於本建築成立博物館籌備處,舉辦「天工四響」特展,其後於2007年11月11日賴明詔校長任內正式成立博物館。目前博物館中設有「校史文物常設展」,包括日治時期及臺灣省立工學院兩個時期之常設展,以及「伯夷山莊文物常設展」等。另有其他特展,詳細可參見本校博物館網頁。